Tratamiento de células CAR-T
Células CAR-T
Los glóbulos blancos forman parte del sistema inmunitario, encargándose de combatir infecciones u otros elementos extraños dentro del organismo. Encontramos dos tipos de glóbulos blancos: los granulocitos (que se dividen en neutrófilos, basófilos y eosinófilos) y los agranulocitos (donde distinguimos entre monocitos o células B y linfocitos o células T).
Las células T, desarrolladas en el timo, se encargan de intervenir en infecciones de origen vírico, destruir células tumorales y son responsables del rechazo de tejidos extraños en los trasplantes. Por otro lado, las células B crean los anticuerpos que se unen a las bacterias para eliminarlas.
Las células T son extraídas del paciente a través de un sistema de ingeniería celular, para quedarnos solo con la población CD3. Mediante un vector lentiviral se le introduce una secuencia genética para que codifique una proteína, que cuando se exprese en la membrana del linfocito CD3 previamente seleccionado, lo reconozca. De esta manera, conseguimos que los CAR-T reconozcan solamente una proteína, que se encuentra en la membrana del blasto B (CD19), que es casi específica de la leucemia linfoblástica aguda de tipo B. Por lo tanto, estamos hablando de CAR-T 19, ya que sólo reconoce las células que expresan el 19. Sin embargo, no son las células cancerosas las únicas que expresan esta proteína. Los linfocitos B también expresan CD19, por lo que las CAR-T también los atacan.
Lo que diferencia a estas células del resto de fármacos es que, con una infusión, el organismo queda protegido de la enfermedad durante mucho tiempo, ya que estas tienen una vida media estimada de más de 17 años. Además, se ha comprobado que una sola célula CAR-T, puede eliminar hasta 1000 células cancerosas.
Origen del tratamiento
Durante muchos años, los científicos han intentado encontrar una cura para el cáncer, pero lamentablemente, el intento de crear una vacuna contra el cáncer solo funcionó para aquellos que están provocados por un virus, como pueden ser el cáncer cervical y el hepático.
La quimioterapia es el tratamiento más utilizado a la hora de combatir diferentes tipos de cáncer y, también, uno de los motivos por los cuales muchos pacientes que han sufrido cáncer en el pasado, recaigan en la enfermedad años después. Esto se debe a que durante su aplicación se administran fármacos muy potentes para erradicar las células cancerígenas, destruyendo consecuentemente una gran cantidad de células sanas.
Cuando este tratamiento no funciona o no consigue erradicar completamente la enfermedad, los hematólogos valoran la posibilidad de realizar un trasplante de células madre (encontradas en la médula ósea, la sangre que circula por el organismo o la procedente del cordón umbilical). En este método se sustituye la parte de la médula ósea dañada por una sana, ya que las células madre tienen la capacidad de convertirse en cualquier célula del cuerpo. Hay dos tipos de trasplante: autólogo, donde las células madre utilizadas son las del mismo paciente; y alogénico, donde éstas se obtienen de un donante.
Aún así, no todos los casos se han podido curar con los tratamientos previamente nombrados, existiendo un 20% de mortalidad en niños y un 50% en adultos. Hasta el desarrollo de la terapia de células CAR-T, en abril de 2012, si un paciente que había recibido un trasplante de células madre recaía en la enfermedad, no tenía opciones de curación.
Cuando se habla del tratamiento con células CAR-T, es importante nombrar al Dr. Carl June, un inmunólogo y oncólogo americano, que se inició en la investigación de una cura para la leucemia, después de la muerte de su mujer, que padecía cáncer de ovarios.
Nos remontamos a 1997, cuando se probaron por primera vez las células CAR-T en pacientes que presentaban VIH-sida avanzado. Los médicos descubrieron que las células administradas sobrevivieron en sus organismos por más de una década. Lamentablemente, ninguno de ellos consiguió curar su enfermedad, pero sus sistemas inmunitarios mejoraron y sus virus disminuyeron. Gracias a estos inconvenientes, durante la siguiente década, consiguieron optimizar el diseño de estas células. Sin embargo, no fue hasta el año 2010, cuando se empezó a tratar a pacientes con leucemia.
Tratamiento
Cuando hablamos del tratamiento tenemos que tener presente, a las células CAR-T anteriormente nombradas, ya que son la base principal de estas nuevas y pioneras terapias, encargadas de poner fin a este tipo de cáncer.
Éstas necesitan una estructura externa, más robusta y resistente capaz de llegar al núcleo de la célula cancerosa, y destruirla. Al no haber conseguido estos resultados en los laboratorios, únicamente se ha estado utilizando en pacientes que han sufrido una recaída, o aquellos que presentan una leucemia difícil de tratar.
Tenemos que tener en cuenta, que este tratamiento está actualmente dirigido a pacientes de leucemia linfoblástica aguda de tipo B que no han respondido positivamente a los tratamientos convencionales, como la quimioterapia o el trasplante de médula ósea.
Para administrar este tratamiento, se extrae sangre del paciente para obtener sus glóbulos blancos. A este proceso se le llama leucoféresis debido al uso de la aféresis, una máquina que mediante dos líneas intravenosas obtienen la sangre del paciente, depositando los glóbulos en la máquina y devolviendo la sangre, ausente de linfocitos por la otra línea intravenosa. Para preparar al organismo, el paciente debe someterse a 3 días de quimioterapia, 5 días antes de comenzar la terapia. Una vez que las células han sido alteradas en el laboratorio, y se les ha añadido el gen CAR, se vuelven a introducir en el paciente. Éstas se adhieren a las células cancerígenas, construyen un sistema de defensa en el organismo y se dividen y multiplican por millones.
Como ya sabemos, las células CAR-T no sólo atacan a las células cancerígenas, sino que también lo hacen a los linfocitos B que expresan CD19; por tanto, al no tener linfocitos B, el paciente es más susceptible a presentar infecciones, no se pueden vacunar y hay que aplicarles inmunoglobulinas.
Algunos de los pacientes que han respondido adecuadamente al tratamiento, han llegado a presentar fiebres altas e incluso alcanzar el estado de coma. Esta reacción violenta hacia la terapia, se conoce como “síndrome de liberación de citocinas” o CRS. Esto se debe al incremento de una proteína, llamada interleucina-6, que se controla con la administración de un medicamento denominado tocilizumab. Unos días más tarde, los pacientes se recuperan de este estado y los análisis confirman que las células leucémicas han desaparecido o se han reducido considerablemente.
El uso de estas células en los tratamientos de la leucemia, es relativamente moderno, ya que no ha sido completamente expandido. En Agosto del 2017, dos tratamientos los cuales usaban estas células fueron aprobados en España.
La primera en aprobarse fue Tisagenlecleucel, que se utiliza para tratar la leucemia linfoblástica aguda si el cáncer es complejo o el paciente ha sufrido una recaída. El rango de edad de este tratamiento comprende niños y adultos jóvenes, hasta 25 años.
Primeros casos
En 2012, se comenzó a usar esta terapia en tres pacientes, los cuales presentaban casos de leucemia muy avanzados.
El primero de ellos, fue un sargento retirado de la marina, que se encontraba en una fase crítica, le quedaban semanas de vida. Al no haber otra opción posible, tomó la decisión de participar en este ensayo clínico. Tras recibir la infusión, presentó fiebres altas durante unos días, desarrolló disfunción multiorgánica y fue trasladado a terapia intensiva en estado de coma. 28 días después, cuando el paciente despertó, varios análisis confirmaron que el cáncer había desaparecido.
En esta primera tanda, dos de los pacientes han llegado a la remisión total (se considera que están curados), y uno de ellos parcial.
En abril de ese mismo año, se le aplicó el tratamiento a la primera niña con leucemia aguda, Emily Whitehead, quien ya había sufrido tres recaídas anteriormente, siendo su diagnóstico de leucemia avanzada incurable. Las células cancerosas se habían propagado hasta la médula ósea, el bazo y el hígado. Tras la primera infusión CAR-T, su respuesta al tratamiento fue la misma que experimentó el primer paciente. Tres días más tarde, la paciente necesitó reanimación cardiopulmonar por falla renal y pulmonar. Durante este estado aparecieron fiebres de hasta 41º, de las cuales no se sabía motivo alguno o procedencia. Por ello, decidieron realizarle varios análisis de sangre, para detectar una posible infección, causante de esta fiebre alta, pero no consiguieron detectar nada. Sin embargo, se dieron cuenta de que presentaba altos niveles de la proteína interleucina-6.
Como hemos mencionado anteriormente, este tipo de proteína, se puede reducir con un fármaco llamado tocilizumab, cuyo principal objetivo es el de tratar la artritis juvenil. Gracias a este medicamento, los niveles de proteína disminuyeron y el estado de Emily mejoró. Un mes más tarde, se declaró que el cáncer había desaparecido.
Porcentaje de éxito
De los primeros tres pacientes, dos de ellos han estado en remisión completa y uno en remisión parcial. En estos casos, las células CAR-T consiguieron disolver entre 13kg y 35kg de tumores en cada uno.
Se dice que un ensayo clínico es exitoso cuando el porcentaje de paciente en remisión completa es superior al 15%, por eso, cuando hablamos del porcentaje de éxito de las terapias con células T, nos encontramos con datos sorprendentemente fuera de lo común, llegando éstos a estadísticas del 90%. (Este porcentaje se obtuvo de los 27 pacientes que se recuperaron de una forma total, de los 30 a los cuales se le había aplicado este tratamiento).